Klasikiniai ir naujieji rizikos veiksniai

 

Širdies ir kraujagyslių ligos yra pagrindinė sergamumo ir mirčių priežastis. Dėl jų kasmet miršta daugiau nei 17 mln. žmonių visame pasaulyje. Tai sudaro 31 % viso pasaulinio mirtingumo. Europoje šis procentas pakyla net iki 42 % (1,2). Širdies ir kraujagyslių ligos yra lėtinis sutrikimas ir paprastai, kol pasirodo pirmieji simptomai, liga jau būna pažengusi. Širdies ir kraujagyslių ligos smarkiai
susijusios su gyvenimo būdu, pvz., rūkymu, fiziniu neaktyvumu, nesveika mityba, stresu (3), ir kitais rizikos veiksniais, pavyzdžui, hipertenzija, diabetu, dislipidemija, nutukimu, amžiumi, šeimine anamneze, endotelio disfunkcija (2). Šių rizikos veiksnių prevencija ir konfrontacija rodo, jog tai yra širdies ir kraujagyslių ligų pagrindas. Paprastai vienam pacientui įtaką daro keletas rizikos faktorių. Nors hipertenzija tikriausiai yra svarbiausias ir dažniausias rizikos veiksnys, tačiau tik 23 % hipertenzija sergančių pacientų susiduria su
papildomais rizikos veiksniais (4). Skirtingi rizikos veiksniai eksponentiškai padidina širdies ir kraujagyslių ligų ir mirties
riziką. Šis reiškinys gerai matomas esant metaboliniam sindromui. Tokiems pacientams širdies ir kraujagyslių ligų rizika didėja susiduriant su keletu skirtingų rizikos veiksnių. Tai skatina taikyti įvairius modelius, skaičiuokles arba schemas, praktiškai vertinti ir ištirti širdies ir kraujagyslių ligų riziką kiekvienam pacientui. Europos hipertenzijos draugija naudoja modelį, kurį taikant atsižvelgiama į kraujospūdžio lygį, skirtingus rizikos veiksnius, diabetą, simptomines širdies ir kraujagyslių ligas ir žalą organams. Tokiu
būdu pacientai suklasifikuojami pagal riziką sirgti širdies ir kraujagyslių ligomis – į žemos, vidutinės ir didelės bei labai didelės rizikos pacientus, kurie per 10 metų laikotarpį gali susirgti širdies ir kraujagyslių ligomis .

KLASIKINIAI RIZIKOS VEIKSNIAI

Pulsas, nenormalus gliukozės toleravimo testas, cukrinis diabetas, metabolinis sindromas, nutukimas ir obstrukcinė miego apnėja yra kraujagyslių ligas ir mirtingumą didinantys rizikos veiksniai. Jie aptariami tolesniuose šios knygos skyriuose. Visi klasikiniai rizikos veiksniai lemia oksidacinį ir mechaninį stresą, uždegimą, kuris skatina endotelio disfunkciją, aterotrombozę bei aterogenezę, pažeidžiančias audinius, o tai savo ruožtu didina širdies ligų riziką ir mirtingumą

RŪKYMAS

Yra daugybė įrodymų, tvirtinančių, jog aktyvus ir pasyvus rūkymas yra didžiulis pavojus kardiovaskulinei sistemai.
Rūkymas per endogeninių laisvųjų radikalų (ksantino oksidazės, azoto oksido sintazės, nikotinamido adenino dinukleotido
fosfato oksidazės) ir kitų oksidantų mechanizmus skatina aterogeniškumo kaskadą (8). Be to, rūkymas skatina uždegiminį atsaką (sąlygodamas aterosklerozės iniciavimą ir progresavimą), vazomotorinę bei endotelio disfunkciją, lygiųjų raumenų proliferaciją ir trombocitų bei trombohemostatinę disfunkciją sukeliančią aterogenezę. (8). Aktyvus ir pasyvus rūkymas keičia lipidų profilį, padidina mažo tankio lipoproteinų (MTL) oksidaciją (9), sumažina didelio tankio lipoproteinų (DTL) kiekį ir keičia DTL ir MTL, DTL ir bendro
cholesterolio kiekio, taip pat DTL ir trigliceridų santykį. Rūkymas didna kraujo spaudimą ir širdies susitraukimų dažnį, stimuliuoja stimpatinę sistemą, veikia arterinę funkciją . Metus rūkyti žymiai sumažėja sergamumo širdies ir kraujagyslių ligomis ir mirtingumo rizika.

DISLIPIDEMIJA

Framingham tyrime buvo įrodyta, kad cholesterolis, kitaip žinomas kaip lipoproteinai (MTL, DTL), gali būti puikus prognostinis sergamumo širdies ir kraujagyslių ligomis ir mirtingumo rodiklis (13). Remiantis šiuo tyrimu, 1 % padidėjus plazmos cholesteroliui, vainikinių arterijų ligos rizika išaugo nuo 2 % iki 3 %, o 1 % sumažėjus plazmos cholesteroliui vainikinių arterijų ligos rizika sumažėja 2 %.
Keli tyrimai įrodė, jog kontroliuojant lipidų kiekio koncentracija pasiekiama nauda. Sumažinus MTL kiekį daugiau nei 50 %, būtų galima stabdyti aterosklerotinių plokštelių progresavimą arba sukelti aterosklerozės regresiją vainikininėse kraujagyslėse (14). Pacientams, sergantiems 2 tipo CD, MTL statinais sumažinus 2–3 mmol/l, infarkto išsivystymo per 5 metus bei revaskuliarizacijos ir išeminio insulto
rizika sumažėja apie 40–50 % (15). MTL kiekį mažinanti strategija taip pat buvo reikšminga diabetu sergantiems pacientams (15). JUPITER (angl. Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) tyrime dalyvavusių pacientų, kurių MTL buvo sumažintas iki < 2,0mmol/l, sumažėjo ir širdies ir kraujagyslių įvykių dažnis (16). Pacientų, kuriems buvo skirtas
rozuvastatinas, MTL tapo mažesnis nei 1,8mmol/l ir tai kraujagyslinių įvykių dažnį sumažino 55 % (16). Hipertenzija ir dislipidemija dažnai egzistuoja kartu. Beveik 52 % dislipidemija sergančių pacientų serga ir hipertenzija (17).
Hipertenzija ir dislipidemija ypač paplitus cukriniu diabetu (41 %), metaboliniu sindromu (37 %), širdies ir kraujagyslių ligomis (44 %) sergančių pacientų gretose. Didesnis rizikos veiksnių derinys būdingesnis tiriamiesiems, kurių AKS buvo didesnis nei normalus (19). Europos kardiologų draugijos gairėse teigiama, kad pagrindinis tikslas yra pasiekti tikslinį MTL lygį ir, atsižvelgiant į bendrą širdies ir kraujagyslių ligų riziką, skatinti gyvenimo būdo keitimą ir lipidų kiekį mažinančių priemonių, kurios gali sumažinti sergamumą širdies
ir kraujagyslių ligomis ir mirtingumą, naudojimą .

INKSTŲ PAŽEIDIMAS

Inkstų liga yra pasaulinė visuomenės sveikatos problema, didinanti sergamumą ir mirtingumą. Inkstų ligos apibrėžimas
sudarytas iš trijų komponentų: (a) anatominio arba struktūrinio komponento (inkstų pažeidimo rodikliai, įskaitant albuminuriją), (b) funkcinio komponento (remiantis glomerulų filtracijos greičiu (GFG) ir (c) laikino komponento (mažiausiai tris mėnesius stebimi struktūriniai ir / arba funkciniai pakitimai) (20). Jau keturis dešimtmečius žinomas inkstų lygos ryšys su dažnesniais širdies ir kraujagyslių
įvykiais (21). Šis ryšys pirmą pirmą kartą buvo pripažintas susidūrus su dideliu pacientų, sergančių širdies ir kraujagyslių
ligomis, kuriems buvo atliekama dializė, mirtingumu. Tyrimai parodė, kad esant terminalinės stadijos inkstų funkcijos sutrikimui kardiovaskulinių ligų mirties rizika išauga nuo 15 iki 30 kartų (22). Tokių pacientų mirtingumas siekia 50 % (22). Papildomai atlikti tyrimai nustatė, jog iš dalies sutrikusi inkstų funkcija (išreikšta sumažėjusiu GFG ir / arba mikroalbuminurija, proteinurija) taip pat padidina
širdies ir kraujagyslių ligų riziką. Jungtinis Nacionalinis komitetas, geriau žinomas kaip ESH-ESC, pripažįsta, jog rizikos veiksniams priklauso GFG < 60 ml/ min/1,73m2 ir mikroalbuminurija (7,24). Yra keletas tyrimų, kurie patvirtina didelį šių dviejų rizikos veiksnių poveikį kardiovaskuliniams įvykiams. Tyrimas, kuriame dalyvavo daugiau nei 1 milijonas pacientų, parodė nepriklausomą ryšį tarp GFG
ir širdies ir kraujagyslių įvykių rizikos mažos rizikos pacientams ir pabrėžė klinikinę bei visuomeninę inkstų funkcijos sutrikimo reikšmę (25). Kasmet vienam iš 13 hipertenzija sergančių pacientų išsivysto hiperkreatininemija (26). HOTtyrimo duomenys rodo, kad hipertenzija sergantys pacientai, kurių GFG < 60 ml/ min/1,73m2, patiria dvigubai daugiau kardiovaskulinių įvykių palyginus su pacientais,
kurių GFG > 60 ml/min/1,73m2 (27). LIFE tyrime nustatyta, kad mikroalbuminurija buvo susijusi su padidėjusiu širdies
ir kraujagyslių įvykių dažniu, o tyrimo sekimo metu, tiriamiesiems, kuriems nustatytas mažesnis širdies ir kraujagyslių
įvykių dažnis, mikroalbuminurija sumažėjimo po gydymo (28). Hoorn tyrimo duomenimis, santykinė kardiovaskulinių mirčių rizika padidėjo 26 % GFG sumažėjus 5 ml/ min/1,73m2 (29). HOPE tyrimas parodė, kad didelės rizikos pacientams būdingas reikšmingas ryšys tarp širdies ir kraujagyslių ligų bei kreatinino koncentracijos kraujo serume. Nustačius 1,4–2,0 kreatinino koncentraciją kraujo
serume stebimas 40 % išaugusi hipertenzijos rizika, 59 % padidėjusi mikroalbuminurijos rizika, o abiejų ligų rizika išaugo iki 108 % (30). Širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, tirtiems PRIME II (antras perspektyvus atsitiktinių imčių tyrimas, skirtas nustatyti mirtingumą ir efektyvumą vartojant ibopaminą) tyrime, nustatytas GFG buvo reikšmingas prognostinis mirštamumo nuo širdies
ir kraujagyslių ligų rodiklis, stiprus ir nepriklausomas nuo sutrikusios išmetimo frakcijos ar NYHA klasės. Pacientai, kuriems diagnozuota sutrikusi inkstų funkcija, turi daug gretutinių ligų ir rizikos veiksnių. Šiems pacientams aterosklerozinių ligų komplikacijų riziką yra padidėjusi, o diabetas ar hipertenzija gali būti inkstų funkcijos sutrikimo priežastis arba pasekmė. Dėl to didėja mirtingumo
bei sergamumo širdies ir kraujagyslių ligomis rizika.
Simpatinės nervų sistemos aktyvinimas padidina katecholaminų sintezę, todėl kardiovaskulinių įvykių dažnis didėja (32). Be to, blogėjanti inkstų funkcija yra susijusi su lipidų pokyčiais, didinančiais MTL oksidaciją, trigliceridų kiekį ir mažinančiais DTL kiekį. Tokiu būdu sąlygojamas dislipidemijos išsivystymas (33). Inkstų ligos yra susijusios su endotelio funkcijos sutrikimu, kurį atspindi mikroalbuminurija
(34). Yra daugybė įrodymų, siejančių inkstų funkcijos sutrikimą su padidėjusia širdies ir kraujagyslių ligų išsivystymo
rizika. Klinikinėje praktikoje kreatinino klirensas yra matuojamas renkant 24h šlapimą. GFG galima apskaičiuoti pagal kreatinino koncentraciją kraujo serume, naudojant Cockcroft-Gault formulę, arba pagal inkstų funkciją atsižvelgiant į amžių, lytį, rasę ir kūno svorį. Tačiau modifikuota formulė nuvertina tikrąjį GFG daugiau nei 60ml/min/1,73m2 (35), kai Crockcroft-Gault lygtis pervertina išmatuotą GFG
pacientams, kurių inkstų funkcija normali. Remiantis naujausiomis metaanalizėmis, keletą kartų matuojant kraujospūdį
pacientams, sergantiems lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu, neįrodoma aiški nauda, kalbant apie inkstų ir širdies ligas (37, 38). Galiausiai neaišku, ar sumažinus albuminurijos dydį, be ženkliai sumažinto GFG, būtų pagerinami klinikiniai rezultatai.

SIMPATINĖS NERVŲ SISTEMOS VEIKLA

Simpatinė nervų sistema vaidina svarbų vaidmenį kardiovaskulinėje homeostazėje. Ji kontroliuoja kraujotaką ir daro įtaka kraujo tėkmei. Netinkama simpatinės nervų sistemos aktyvacija padidina kardiovaskulinių įvykių dažnį, mirtingumą ir sergamumą (42). Simpatinės nervų sistemos veikla labiau pasireiškia pacientams, sergantiems arterine hipertenzija, inkstų liga, esant nutukimui, metaboliniam
sindromui bei miego apnėjai. Padidėjęs simpatinės nervų sistemos aktyvumas veikia patofiziologiškai skatindamas
širdies nepakankamumą, ūminį vainikinių arterijų sindromą ar artimijas (43–46). Padidėjęs simpatinis aktyvumas gali būti šių būklių priežastis, pasekmė arba trigerinis efektas – šios priežastys nėra lengvai atskiriamos. Simpatinės sistemos hiperaktyvumas slopinamas įvairiomis priemonėmis – centrinę simpatinę nervų sistemą veikiančiais vaistais, periferinių alfa ir beta adrenerginių receptorių blokatoriais arba naujais metodais, pvz., taikant inkstų simpatinę denervaciją. 1940 metais ganglinius mazgus blokuojantys vaistai
buvo vartojami kaip alternatyva simpatektomijai (47) ir tapo pirmuoju efektyviu antihipertenzinės klasės vaistu. Vėliau, iki pat renino-angiotenzino-aldosterono sistemos (RAAS) slopinimo eros pradžios, pirminis hipertenzijos gydymas buvo grindžiamas centriniais simpatiniais inhibitoriais (klonidinu, rezerpinu, alfa metildopa), remiantis alfa ir beta adrenerginių receptorių blokatoriais (48).
Sukūrus naujų vaistų, atsirado ir tokių, kurie veiktų centrinę nervų sistemą. Jie mažina simpatinę veiklą ir suteikia papildomą naudą, nes simpatinė nervų veikla vaidina svarbų vaidmenį anksčiau paminėtų ligų vystymuisi ir progresavimui. Nors įrodymų, susijusių su alfa blokatorių nauda ir centrinio veikimo preparatais, yra mažai, atrodo, kad tai turi palankų metabolinį poveikį ir adekvačiai mažina
kraujospūdį (49). Vis dėlto tai nėra pirmo pasirinkimo vaistai gydant hipertenziją. Beta blokatoriai blokuoja alfa ir beta
adrenerginius receptorius (priklausomai nuo kardioselektyvumo), veikdami simpatinę sistemą (50). Sergant hipertenzija,
jie vartojami atskirai arba derinyje. Swedish Trial in Old patients (STOP)-Hypertension 2 tyrimo (diuretikai arba beta blokatoriai vs. AKF inhibitoriai vs. kalcio kanalų blokatoriai), United Kingdom Prospective Diabetes Study tyrimo (atenololis vs. kaptoprilis), Nordic Diltiazem (NORDIL) tyrimo (tiazidai arba beta blokatoriai vs. dialtezemas) ir Captopril Prevention Project (CAPP) tyrimo (diuretikai arba beta blokatoriai vs. kaptoprilis) metaanalizės duomenimis, beta blokatoriai turėjo panašią širdies ir kraujagyslių įvykių apsaugą,
lyginant su AKFI, diuretikų arba kalcio kanalų blokatorių poveikiu (51). Beta blokatoriai skiriami esant įvairioms ligoms (išeminei širdies ligai, širdies nepakankamumui, aritimijoms), norint sumažinti sergamumą ir mirtingumą dėl širdies ir kraujagyslių ligų (50). Sumažėjusi simpatinė aktyvacija taip pat veikia kaip terapinė kraujospūdį mažinant taktika inkstų denervacijai ir miego baroreceptorių stimuliacijai.
SIMPLICITY HTN-1 ir HTN-2 tyrimuose nustatyta, kad inkstų denervacija reikšmingai sumažina kraujospūdį sergant gydymui atsparia hipertenzija. Tai rodo svarbų simpatinės sistemos aktyvavimo poveikį hipertenzijai . Miego baroreceptorių stimuliacija taip pat sumažina
simpatinę veiklą, susijusią su kraujospūdžio ir širdies ritmo kintamumo pokyčiais. Keliuose tyrimuose, kuriuose tirti
pacientai, sergantys gydymui atsparia hipertenzija, ši taktika buvo efektyvi mažinant simpatinės sistemos aktyvavimą.
Tolimesni tyrimai siekia pademonstruoti teigiamą šių metodų poveikį, nepriklausomai nuo kraujospūdžio kontrolės. Simpatinės nervų sistemos aktyvacija taip pat gali sumažinti CPAP (nuolatinio teigiamo oro srauto slėgio) poreikį pacientams, sergantiems miego apnėja. Keliuose tyrimuose nurodoma, kad CPAP sistema mažina simpatinę aktyvaciją bei kraujospūdį (56–59). Atliekant tyrimą, kurio
metu 10 metų tirta daugiau nei 1 500 pacientų, sergančių miego apnėja, nustatyta, kad CPAP sistemos naudojimas sumažino širdies ir kraujagyslių ligų riziką (59). Širdies ir kraujagyslių ligų sumažėjimas taip pat paaiškinamas uždegimo ir endotelio funkcijos sutrikimo sumažinimu.

RIZIKOS VEIKSNIAI IR PROBLEMOS

C-reaktyvinis baltymas yra svarbus uždegimo rizikos veiksnys, susijęs su padidėjusiu sergamumu širdies ir kraujagyslių
ligomis ir mirtingumu (60). JUPITER tyrimas nurodo, kad CRB įtaka bėgant laikui vis labiau panašėja į MTL cholesterolio
daromą įtaką. Tai pastebėta ir kituose tyrimuose. Be to, JUPITER tyrimas parodė, kad, kai CRB kiekis nedidelis, gydymas būna susijęs su geresniais klinikiniais rezultatais (16). LIFE tyrime nustatyta CRB reikšmė turėjo didelę prognostinę vertę, tačiau tai nepriklausė nuo albumino / kreatinino santykio (28). Tačiau Framingham tyrime  CRB ir kiti uždegimo rodikliai neparodė ženklaus širdies ir kraujagyslių ligų rizikos pagerėjimo. Apskritai, šis rizikos veiksnys rodo mažą specifiškumą, yra brangus (palyginus su kitais rizikos veiksniais), neturi jokių specifinių agentų širdies ir kraujagyslių įvykių mažinimui ir gali būti klaidingai interpretuojamas (2). Pagal National Academy of Clinical Biochemistry duomenis, reikėtų vertinti tų pacientų CRB, kurie yra metaboliškai stabilios būklės, neserga jokiomis infekcinėmis ar ūminėmis ligomis. CRB matavimas gali būti naudingas priskiriant pacientus aukštesnei ar žemesnei rizikos grupei (10–20 %) dėl prevencinio gydymo, pavyzdžiui, aspirino ar astatino skyrimo, taktikos

HOMOCISTEINAS

Homocisteinas yra endotelio funkcijos ir streso oksidanto žymuo. Keletas tyrimų susiejo padidėjusį homocisteino kiekį su padidėjusiu širdies ir kraujagyslių įvykių dažniu. Tačiau reikia atsižvelgti ir į kitus parametrus – gyvenimo būdą, mitybą, medžiagų apykaitą (2). Nustatyta keletas priežasčių, galinčių padidinti homocisteino kiekį, pavyzdžiui, vitaminų trūkumas (B12, B6, folio rūgštis), tam
tikrų vaistų vartojimas, sutrikusi inkstų funkcija, rūkymas.

ŠLAPIMO RŪGŠTIS

Šlapimo rūgštis yra purino metabolizmo produktas. Keletas tyrimų (LIFE, Gothenburg, SHEP (angl. the Systolic Hypertension in the Elderly Program), NHANES I ir II (angl. the National Health and Nutrition Examination Surveys), INDANA (angl. the INdividual Data ANalysis of Antihypertensive drug intervention) ir Bogalusa (angl. Bogalusa Heart Study) nurodė šlapimo rūgšties ir širdies ir kraujagyslių ligų bei
hipertenzijos ryšį (69, 70). Net ir maži šlapimo rūgšties skirtumai plazmoje gali skatinti vystytis hipertenziją (71). Nors mechanizmas, pagal kurį šlapimo rūgštis dalyvauja hipertenzijos patogenezėje ir padidina širdies ir kraujagyslių ligų riziką, nėra gerai ištirtas, tai rodo, kad šlapimo rūgštis prisideda prie endotelio funkcijos sutrikimo (72). Tiriant gyvūnus buvo nustatyta, kad žiurkėms, kurių šlapimo rūgšties kiekis buvo didelis, pasireiškė į aterosklerozę panašūs pokyčiai, kraujagyslių lygiųjų raumenų susitraukimas, kuris
susiaurino aferentines arterioles ir inkstų smulkiąsias kraujagysles. Taigi, galima teigti, jog šlapimo rūgšties padidėjimas
gali sukelti smulkiųjų kraujagyslių arteriosklerozę (73). Žiurkėms, kurioms buvo sukelta hiperurikemija, išsivystė
aukštas kraujospūdis ir ši būsena atsistatė sumažinus šlapimo rūgšties koncentraciją (74). Maždaug apie 25–60 % negydytų pacientų, sergančių pirmine arterine hipertenzija, buvo nustatyta padidėjusi šlapimo rūgšties koncentraciją. Hiperurikemija dažna esant prehipertenzinei būklei ir skatina hipertenzijos vystymąsi (76, 77). Šlapimo rūgštis vaidina svarbų vaidmenį jaunesniems pacientams,
kuriems hipertenzija išsivystė anksti. Framingham tyrimo duomenys rodo ryšį tarp šlapimo rūgšties ir hipertenzijos, kuris slopsta augant pacientams ir ilgėjant hipertenzijos trukmei (78). Nors nustatytas aiškus ryšys tarp šlapimo rūgšties, hipertenzijos ir širdies ir kraujagyslių ligų, šlapimo rūgšties koncentracija gali būti laikoma rizikos veiksniu ir jos mažinimas gali turėti įtakos ligos eigai. Dėl to, norint įrodyti šio žymens papildomą vertę, reikia atlikti dar daugiau tyrimų.